New York'un kanalizasyonlarında yaşayan dört mutant kaplumbağa kardeş, şehri tehdit eden yeni bir tehlikenin ortaya çıkmasıyla yeniden harekete geçer. Shredder hapisten kaçmış ve dünyayı ele geçirmek için Dimension X'ten gelen tehlikeli bir varlık olan Krang ile işbirliği yapmaktadır.
Kaplumbağalar, bu iki kötü gücün bir araya gelmesinin yaratacağı yıkımı durdurmak zorundadır.
Leonardo, Michelangelo, Donatello ve Raphael bu kez sadece dövüş becerileriyle değil, takım olmanın getirdiği zorluklarla da mücadele eder.
Aynı zamanda insan dünyasına ait olma arzuları ve toplum tarafından kabul görme istekleri, görevlerini daha karmaşık hale getirir. Şehrin kaderi, bu dört kardeşin birlikte hareket edebilme yeteneğine bağlıdır.
Yeraltı dünyasının suç lordu Bebop ve Rocksteady'nin de aralarına katılmasıyla tehdit büyürken, kaplumbağalar eski düşmanları April O'Neil ve Vern Fenwick ile yeniden bir araya gelir. New York'un üzerinde beliren portal, Krang'in devasa savaş makinesinin dünyaya girişine izin verir.
Son bir çabayla tüm güçlerini birleştiren kahramanler, insanlığı kurtarmak için imkansız görünen bir mücadeleye girişir.
