Vietnam Savaşı gazisi John Rambo, Burma'daki zorlu mücadelesinin ardından Arizona'daki aile çiftliğine yerleşmiştir. Burada, eski dostu Maria ve onun torunu Gabriela ile sakin bir hayat sürer.
Yıllar boyunca yaşadığı travmalarla boğuşan Rambo için Gabriela, hayata tutunmasını sağlayan tek ışıktır. Ancak genç kız, liseyi bitirdikten sonra biyolojik babasını aramak için Meksika'ya gitmeye karar verir.
Rambo ve Maria'nın tüm uyarılarına rağmen yola çıkan Gabriela, kendini tehlikeli bir uyuşturucu kartelinin elinde bulur.
Gabriela'nın kaçırıldığını öğrenen Rambo, onu kurtarmak için Meksika'ya gider.
Kartelle yüzleştiğinde, geçmişteki tüm savaş becerilerini yeniden ortaya koymak zorunda kalır. Ancak bu kez düşman, onun sınırlarını zorlayacak kadar acımasızdır.
Rambo'nun planları beklenmedik şekilde bozulur ve mücadele, kendi topraklarına kadar uzanır.
Son bir kez daha silahlarına sarılan Rambo, Gabriela'yı kurtarmak için her şeyi göze alır.
Kartelle hesaplaşması, kanlı ve amansız bir savaşa dönüşür. Artık sadece Gabriela için değil, kendi içindeki şeytanlarla da yüzleşmek zorundadır.
Bu son mücadele, Rambo'nun geçmişinden gelen öfkeyi son kez dışa vuracağı bir final niteliğindedir.
