Peter Parker, sonunda hayatının iki önemli parçasını dengelemeye başlar: Mary Jane'e olan aşkı ve Örümcek Adam olarak şehri koruma görevi. Ancak bu kırılgan denge, siyah bir uzay simbiyotunun kostümüne yapışmasıyla altüst olur.
Bu yeni güç, Peter'ın yeteneklerini artırırken, onu giderek daha kibirli ve acımasız birine dönüştürür. En yakınlarını ihmal ettiğini fark ettiğinde, içindeki karanlıkla yüzleşmek zorunda kalır.
Bu arada, iki tehlikeli düşman ortaya çıkar: Flint Marko, trajik bir kaza sonucu kumdan bir yaratığa dönüşerek intikam peşine düşer; Eddie Brock ise simbiyotun etkisiyle acımasız Venom'a dönüşür. Peter, hem bu güçlü düşmanlarla savaşmak hem de içindeki kötülüğe karşı koymak zorundadır.
Örümcek Adam'ın gerçek bir kahraman olmasını sağlayan şeyin gücü değil, insanlığı olduğunu hatırlaması gerekir. Sevdiği insanları korumak ve kendi hatalarıyla yüzleşmek için mücadele ederken, en büyük sınavı kendi içindedir.
