Chicago'dan New York'a uzanan bir yolculukta tesadüfen tanışan Harry ve Sally, aralarındaki ilk sohbetlerinde kadın-erkek arkadaşlığının imkansızlığını tartışırlar. Harry, cinsel çekimin her türlü platonik ilişkiyi sabote edeceğini savunurken, Sally bunun mümkün olduğuna inanmaktadır.
Bu yolculuk, on yılı aşkın sürecek bir ilişkinin ilk adımı olur.
Yıllar boyunca farklı yollarda ilerleseler de New York'ta defalarca kesişen yolları, onları beklenmedik bir yakınlığa sürükler.
Hayatın iniş çıkışlarını paylaşır, birbirlerine danışır ve en samimi anlarını bölüşürler. Zamanla kurdukları derin bağ, Harry'nin o ilk tezini sorgulatacak kadar güçlenir.
İki yakın arkadaş, hayatlarının farklı dönemlerinde bir araya gelip ayrılırken, aralarındaki sınırın giderek belirsizleştiğini fark ederler. Hislerini kabullenmek ile arkadaşlıklarını korumak arasında gidip gelen bu ikili, belki de ilk karşılaştıkları andan beri cevabını aradıkları sorunun ta kendisi olmuştur.